ALOX15——诱导铁死亡的关键因子 ALOX15在诱导铁死亡的信号通路中占据重要地位，其上游主要涉及两个基因：ACSL4和LPCAT3。ACSL4能够优先结合细胞内的花生四烯酸（AA）和肾上腺酸（AdA）与辅酶A（CoA），产生AA-CoA和AdA-CoA。随后，通过LPCAT3，将这些化合物整合入溶血磷脂lysoPE，形成PE-AA和PE-AdA，而这两种磷脂在铁死亡信号传导中发挥了至关重要的角色。接下来，ALOX15如何选择性氧化多不饱和脂肪酸磷脂底物成为焦点。研究表明，PEBP1作为一种小支架蛋白，与ALOX15形成复合体，降低可用于氧化的AA水平。这一结合通过“消耗”内源性AA来指导PE-AA成为ALOX15的底物。ALOX15随后将PE-AA与PE-AdA氧化为PE-AA-OOH及PE-AdA-OOH。当这些氧化产物在细胞中大量积累时，将导致细胞通过铁死亡机制被清除。虽然ALOX15引起脂质过氧化诱导铁死亡的过程相对明确，但并非没有挑战。多项研究表明，谷胱甘肽依赖性抗氧化酶GPX4可以抑制这一过程。GPX4 在细胞中主要负责减少膜结合的过氧化磷脂，抑制细胞的铁死亡，其功能的丧失会增加ALOX15依赖的脂质过氧化。此外，GPX4的还原作用可能会因过量ALOX15而受到抑制，ALOX15生成的OOH-PE代谢物与GPX4的还原之间的平衡，成为细胞存活与铁死亡的关键所在。随着ROS的不断增加，它们会影响Fenton反应，从而导致细胞出现氧化损伤，进一步诱导铁死亡。ALOX12——参与P53介导的铁死亡 相比ALOX15，ALOX12的角色在铁死亡中的作用直到2019年才逐渐被揭示。P53通过下调转运蛋白SLC7A11间接激活ALOX12，进而促进ROS的生成与积累，这一途径不受GPX4的调控。P53不仅激活ALOX12，还与ALOX15同处于这一调控网络中，后者受到P53转录靶基因SAT1的间接控制。研究显示，P53通过激活SAT1，促进ALOX15的表达，从而导致ROS的累积，引发脂质过氧化和铁死亡。这一过程的具体分子机制尚待进一步研究。LOXs其他成员——暂未发现与铁死亡有密切关联 ALOX5作为免疫反应中的重要调节因子，主要催化花生四烯酸的氧化，生成的代谢物如5-羟基花生四烯酸（5-HETE）和白细胞三烯B4（LTB4）参与炎症反应。尽管ALOX5与铁死亡的关联性研究较少，但普遍认为其在催化过程可能产生的ROS对铁死亡有间接推动作用。同时，ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B这三种亚型在相关研究中相对较少。ALOX12B和ALOXE3主要在上皮组织中表达，对皮肤屏障的形成至关重要，而ALOX15B在前列腺、肺和巨噬细胞中也展现出抑癌作用。利来国际致力于生物医学领域的研究，专注于LOXs家族基因的深入探索和产品开发。我们建立了丰富的基因研究工具库，现可提供LOXs基因过表达的相关产品，支持研究人员打造靶向特异性组织或细胞的基因调控工具，包括慢病毒和腺病毒等。如您有相关技术或产品需求，欢迎随时咨询利来国际的客户服务团队。我们将在下期继续分享更多参与铁死亡调控的基因，敬请关注。